Les cyclodextrines (CD) ont été découvertes par Vellier en 1891. Cela fait plus d'un siècle depuis la découverte des cyclodextrines, qui sont devenues le sujet le plus important de la chimie supramoléculaire, contenant la sagesse et le travail de nombreux scientifiques et technologues. Villiers a été le premier à isoler 3 g d'une substance recristallisée dans l'eau à partir de 1 kg de digestat d'amidon de Bacillus amylobacter (Bacillus), déterminant sa composition comme étant (C 6 H 10 O 5)2*3H 2 O, ce qui s'appelait farine de bois.
La cyclodextrine (ci-après dénommée CD) est une poudre cristalline blanche aux caractéristiques non toxiques, non nocives, hydrosolubles, poreuses et stables, qui est un oligosaccharide cyclique avec une structure de cavité complexe composée de plusieurs molécules de glucose reliées en tête. et la queue. La structure moléculaire de la cyclodextrine est de type cavité cyclique, en raison de sa structure spéciale, de ses propriétés hydrophiles externes et hydrophobes internes, elle est souvent utilisée pour former une inclusion ou un modificateur afin d'améliorer les propriétés physiques et chimiques du matériau incorporé. Les cyclodextrines contenant 6, 7 et 8 unités glucose, à savoir α-CD, β-CD et γ-CD, sont couramment utilisées dans des applications pratiques, comme le montre la figure 1. Les cyclodextrines sont largement utilisées dans les domaines de la stabilisation des arômes alimentaires et parfums, protection des composants photosensibles, excipients pharmaceutiques et agents de ciblage, et rétention des parfums dans les produits chimiques quotidiens. Parmi les cyclodextrines courantes, la β-CD, comparée à l'α-CD et à la γ-CD, est largement utilisée dans divers domaines en raison de la taille modérée de la structure de la cavité, de la technologie de production mature et du coût le plus bas.
Betadex sulfobutyléther sodique(SBE-β-CD) est un dérivé ionisé de la β-cyclodextrine (β-CD) qui a été développé avec succès par Cydex dans les années 1990 et est le produit de la réaction de substitution entre la β-CD et la 1,4-butanesulfonolactone. La réaction de substitution peut avoir lieu sur le groupe hydroxyle à 2,3,6 carbones de l'unité glucose β-CD. Le SBE-β-CD présente les avantages d'une bonne solubilité dans l'eau, d'une faible néphrotoxicité et d'une faible hémolyse, etc., c'est un excipient pharmaceutique avec d'excellentes performances et il a obtenu l'approbation de la FDA américaine pour être utilisé comme excipient pour injection.
1. Comment préparer des complexes d’inclusion entre API/médicaments/NME/NCE et cyclodextrines ?
Les complexes d'inclusion contenant des cyclodextrines peuvent être préparés de diverses manières, telles que le séchage par pulvérisation, la lyophilisation, le malaxage et le mélange physique. La méthode de préparation peut être sélectionnée parmi un certain nombre de tests préliminaires pour déterminer l'efficacité de l'inclusion pour une méthode donnée. Afin de préparer le complexe sous forme solide, le solvant doit être éliminé lors de la dernière étape du processus. La préparation de l'inclusion ou du complexe en milieu aqueux est très simple à l'aide de l'hydroxypropyl-β-cyclodextrine (HPBCD). Le principe général consiste à dissoudre une quantité quantitative d'HPBCD, à obtenir une solution aqueuse, à ajouter le principe actif à cette solution et à mélanger jusqu'à formation d'une solution clarifiée. Finalement, le complexe peut être lyophilisé ou séché par pulvérisation.
2. Quand dois-je envisager d’utiliser des cyclodextrines dans mes formulations ?
① Cela peut affecter la biodisponibilité lorsque le principe actif est peu soluble dans l'eau.
② Lorsque le temps nécessaire pour atteindre des taux sanguins efficaces d'un médicament oral est excessif en raison de taux de dissolution lents et/ou d'une absorption incomplète.
③ Lorsqu'il est nécessaire de formuler des gouttes oculaires aqueuses ou des injections contenant des principes actifs insolubles.
④ Lorsque l'ingrédient actif est instable dans ses propriétés physico-chimiques.
⑤ Lorsque l'acceptabilité d'un médicament est mauvaise en raison d'une odeur désagréable, d'un goût amer, astringent ou irritant.
⑥ En cas de besoin pour soulager les effets secondaires (tels qu'une irritation de la gorge, des yeux, de la peau ou de l'estomac).
⑦ Lorsque l'ingrédient actif est fourni sous forme liquide, cependant, la forme préférée du médicament est constituée de comprimés stabilisés, de poudres, de sprays aqueux, etc.
3. Les composés cibles forment-ils des complexes avec les cyclodextrines ?
(1) Conditions générales préalables à la formation de complexes d’inclusion pharmaceutiquement utiles avec des composés cibles. Tout d’abord, il est important de connaître la nature du composé cible, et dans le cas de petites molécules, les propriétés suivantes peuvent être considérées :
① Habituellement, plus de 5 atomes (C, O, P, S et N) forment le squelette de la molécule.
② Habituellement moins de 5 cycles condensés dans la molécule
③ Solubilité inférieure à 10 mg/ml dans l'eau
④ Température de fusion inférieure à 250°C (sinon la cohésion entre molécules est trop forte)
⑤ Poids moléculaire compris entre 100 et 400 (plus la molécule est petite, plus la teneur en médicament du complexe est faible, les grosses molécules ne rentreront pas dans la cavité de la cyclodextrine)
⑥ Charge électrostatique présente sur la molécule
(2) Pour les grosses molécules, la plupart des cas ne permettront pas une encapsulation complète dans la cavité de la cyclodextrine. Cependant, les chaînes latérales des macromolécules peuvent contenir des groupes appropriés (par exemple, des acides aminés aromatiques dans les peptides) qui peuvent interagir avec les cyclodextrines en solution aqueuse et former des complexes partiels avec elles. Il a été rapporté que la stabilité des solutions aqueuses d'insuline ou d'autres peptides, protéines, hormones et enzymes a été considérablement améliorée en présence de cyclodextrines appropriées. Compte tenu des facteurs ci-dessus, la prochaine étape consisterait à effectuer des tests en laboratoire pour évaluer si les cyclodextrines atteignent des propriétés fonctionnelles (par exemple, une stabilité améliorée, une solubilité améliorée).
